Fortgeschrittener Darmkrebs: Verbreitung und innovative Therapie

Bevacizumab in der Erst- und Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms - Surrogatendpunkte einer modernen Sequenztherapie

Darmkrebs / metastasiertes kolorektales Karzinom (mCRC) – Auch bei der Therapie von Darmkrebs gilt es, das toxische Risiko für jeden einzelnen Krebspatienten möglichst niedrig zu halten. Das gilt vor allem für ältere, häufig multimorbide und geschwächte Patienten. Die Vielzahl von gut untersuchten Krebstherapeutika ermöglicht heute eine individuelle Sequenztherapie unter Berücksichtigung des klinischen Status. Für Patienten mit fortgeschrittenem, metastasierten Darmkrebs (mCRC) bietet sich mit der Kombination der Wirkstoffe Capecitabin plus Bevacizumab eine weitere Therapieoption. Auch für ältere Patienten wird der Nutzen einer Behandlung mit Bevacizumab durch Analyse der Ergebnisse der Beobachtungsstudie First BEAT bestätigt. Des Weiteren zeigen erste Ergebnisse der Phase-II-Studie BOXER eine neue Evidenz für einen Einsatz des Angiogenese-Hemmers Bevacizumab bei Patienten mit potenziell resektablen Metastasen.

Capecitabin plus Bevacizumab als Therapieoption für Patienten mit mCRC bewährt
Für PD Dr. Hofheinz, Leiter des Tages-Therapiezentrums (TTZ) des Interdisziplinären Tumorzentrums am Uniklinikum Mannheim (ITM) hat sich mit Capecitabin plus Bevacizumab ein weiteres aktives, niedrig toxisches Regime, welches auch viel versprechend für ältere Patienten ist, als Therapieoption für Patienten mit mCRC bewährt. „Die Individualisierung der Therapie mit Bevacizumab erfolgt derzeit primär über die Wahl der in Kombination eingesetzten Chemotherapie“, so Hofheinz. „Durch Hinzunahme des in der jeweiligen klinischen Situation am besten geeigneten Kombinationspartners lässt sich so die Intensität der Behandlung dem Therapieziel für den einzelnen Patienten anpassen“.


Die Moderation der Diskussion zwischen Dr. med. Dirk Arnold, Halle, und PD Dr. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim, zum Thema "Bevacizumab first line beim mCRC" leitete Dr. med. Hans Ulrich Jelitto, Grenzach-Wyhlen (Bild: P. Wente / Roche)

Diese Aussage ist vor dem Hintergrund der Ergebnisse der international randomisierten dreiarmigen Phase-III-Studie AGITG MAX zu sehen. Hierbei wurde die Kombination von Capecitabin vs. Capecitabin + Bevacizumab vs. Capecitabin + Bevacizumab + Mitomycin C als potenziell niedrig-toxische Regime für Patienten, die nicht für eine Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierte Therapie in Frage kommen (1) untersucht. In der Studie waren 471 Patienten mit einem medianen Alter von 67-69 Jahren eingeschlossen. 30% der Patienten sprachen auf Capecitabin, 38% auf Capecitabin + Bevacizumab und 46% in der Kom¬bination mit Mitomycin C an (C vs. CBM p=0,006). Das progressionsfreie Überleben (PFS) war in beiden Bevacizumab-Armen signifikant höher als unter der Capecitabin-Monotherapie (5,7 vs. 8,5 vs. 8,4 Monate; C vs. CB: HR=0,63, p<0,001; C vs. CBM: HR=0,59, p<0,001). Das Gesamtüberleben (OS) in den drei Behandlungsarmen war nicht signifikant verschieden (18,9 vs. 18,9 vs. 16,4 Monate). Da rund 2/3 der Patienten in allen Behandlungsarmen nach Tumorprogress eine weitere systemische Therapie erhielten, sind die OS-Daten nach Aussage der Studienautoren jedoch nicht aussagekräftig in Bezug auf die First-Line-Therapie. Die Lebensqualität war nach drei und sechs Wochen vergleichbar, ohne deutliche Bevorzugung eines Therapieregimes. In den Bevacizumab-haltigen Studienarmen traten an Nebenwirkungen lediglich das Hand-Fuß-Syndrom (Grad 3-5: 16 vs. 26 vs. 28 %) und die arterielle Thromboembolie (Grad 3-5: 0,0 vs. 2,5 vs. 3,8 %) signifikant häufiger auf.

Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in Kombination - Nutzen für ältere Patienten bestätigt
Den Nutzen von Bevacizumab für ein älteres Patientenkollektiv bestätigt auch eine Subgruppenanalyse der First BEAT-Studie (2). Die Studie war darauf angelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in Kombination mit gängigen Chemotherapien in der First-Line-Therapie des mCRC in der täglichen Praxis zu bestätigen. Es wurden 1.965 Patienten aus 41 Ländern (weltweit, ohne USA) über einen Median von 21,1 Monaten (0-43,2 Monate) nachbeobachtet. Eine Datenanalyse in Bezug auf das Alter der Patienten (<65 Jahre, 65-74 Jahre, >75 Jahre) zeigt keinen Unterschied im PFS zwischen den einzelnen Altersgruppen. Das Gesamtüberleben (OS) war, wie erwartet, bei den über 75-jährigen etwas geringer als in den jüngeren Gruppen. Die Nebenwirkungen waren bei allen Altersgruppen ver¬gleichbar, ausgenommen leicht erhöhter Raten von throm¬boembolischen Ereignissen und Proteinuria bei den älteren Patienten. Damit werden die Daten der BRiTE-Studie und anderer Phase-III-Studien, hinsichtlich des Outcomes von älteren Patienten unter Bevacizumab, bestätigt.

Lebermetastasen: Prospektive Daten zur sekundären Metastasenresektion
Neue Evidenz für den Nutzen einer Bevacizumab-haltigen Therapie bei Patienten mit primär irresektablen Lebermetastasen lieferte die prospektive single-arm Phase-II-Studie BOXER (3). In dieser Studie wurden 45 Patienten mit nicht resektablen oder zeitgleich mit dem Primärtumor diagnostizierten Lebermetastasen neoadjuvant mit Bevacizumab + CAPOX behandelt. Das Ansprechen (ORR) betrug 78% (CR=9%; PR=69%; SD=16%). Zur Zeit der Auswertung konnten 33% der Patienten einer Leberresektion zugeführt werden (R0 56%; R1 31%; R2
13%). Die Resektabilität wurde alle vier Zyklen überprüft. Bevacizumab wurde im Median 10,8 Wochen vor der Operation abgesetzt. Das Regime wurde gut vertragen, es traten keine unerwarteten Nebenwirkungen auf und es wurden keine perioperativen Komplikationen beobachtet. Die Ergebnisse stärken damit die bereits publizierte Evidenz (4-7) für den sicheren Einsatz von Bevacizumab bei mCRC-Patienten mit primär irresektablen Lebermetastasen und dem Ziel der sekundären Metastasenresektion. (mr/MEDIZIN ASPEKTE 10/2009)

Quellen

1. Wong et al., ESMO 2009; Abstract 6076, Poster presentation
   
2. Tebbutt et al., ESMO 2009; Abstract 6001, Oral presentation
   
3. Van Cutsem et al., ESMO 2009; Abstract 6088, Poster presentation
   
4. Cassidy et al., ASCO 2008; Poster 4022
   
5. Zorzi et al., ASCO GI 200; Abstract 295
   
6. Van Cutsem et al., Annal Oncol 2009; Epub ahead of print, doi: 10.1093/annonc/mdp233
   
7. Gruenberger et al., J Clin Oncol 2008; 26: 1830-1835
   
8. Pressegespräch der Roche Pharma AG “Bevacizumab first line beim mCRC”, Begleitveranstaltung zur Jahrestagung 2009, DGHO, Mannheim