Zielgerichtete Therapie des Lungenkarzinoms Krankheitsstabilisierung durch Erlotinib in der Second-Line-Therapie

Stadieneinteilungen des Lungenkrebs

Die Erfolgsaussichten einer Lebensverlängerung von Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) durch eine Therapie mit Chemotherapeutika in den unterschiedlichsten Dosierungen und Kombinationen liegen bei nur wenigen Monaten. Erst durch die innovativen Ansätze der Targeted Therapie kommt Bewegung in die therapeutischen Entwicklungen.

Durch die medikamentöse Belegung von Rezeptoren, die für enzymatische Prozesse in- und außerhalb der Krebszelle wichtig sind, wird das Wachstum von Krebszellen zielgerichtet blockiert (Targeted Therapie). So hemmt z.B. der Antikörper Bevacizumab als Angiogenesehemmer (wird als Infusion i.V. verabreicht) das Wachstum von Blutgefäßen von Tumoren. Da auch Tumore ab einer Größe von mehr als 1 bis 2 mm über eigene Blutgefäße mit Nährstoffen versorgt werden müssen, kommt es in Folge der zielgerichteten Blockade des Blutgefäßwachstums im Umfeld der Tumoren zum Wachstumsstillstand.

Aber auch in den Stoffwechsel innerhalb der Tumorzelle läßt sich eingreifen. Hierzu dienen niedermolekulare Antagonisten (small molecules), die die Zellmembran der Tumorzellen durchdringen und dort wachstumrelevante Rezeptoren besetzen. Einer dieser niedermolekularen Antagonisten ist Erlotinib. Erlotinib ist der erste orale EGFR-Inhibitor. Erlotinb blockiert die intrazelluäre Tyrosinkinase-Domäne, wodurch es zu einer Hemmung der nachfolgenden Signalkette kommt.

Mit diesen beiden Mechanismen, der Hemmung der Blutgefäßneubildung zur Versorgungsblockade von Krebstumoren und der Blockade von Wachstumssignalen innerhalb von Tumorzellen, eröffnen sich für zukünftige Krebspatienten in Ergänzung zu den bestehenden Optionen der Chemotherapie zusätzliche Therapiechancen. Erste positive Therapieergebnisse zur langfristigen Stabilisierung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms liegen bereits vor.

Bronchialkarzinom und seine Verbreitung
Rund 46.000 Menschen erkranken in Deutschland jedes an einem Bronchialkarzinom. In 70% der Fälle sind Männer betroffen. Auffällig ist nach jüngsten Studien, dass die Zahl neuer Fälle bei Männern leicht rückläufig ist aber bei den Frauen stark ansteigt(1). Das Bronchialkarzinom gehört zu den gefährlichen Krebsarten. 85% der Patienten mit Bronchialkarzinom sterben an ihrer Erkrankung.

Bei den Bronchialkarzinomen wird zwischen den kleinzelligen Bronchialkarzinomen (Small Cell Lung Cancer (SCLC)) und den nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC)) unterschieden. Von der Häufigkeit überwiegt das NSCLC mit 80% gegenüber den 20% der Patienten mit SCLC. Beim NSCLC wird zwischen den folgenden Subtypen unterschieden

• Adenokarzinome (40%)
  
• Plattenepithelkarzinome (20%)
  
• Großzellige Karzinome (15%)
  
• Andere Subtypen (5%)

Je nach Größe des Tumors wird zwischen verschiedenen Stadien unterschieden.

• Stadium I: Tumordurchmesser kleiner als 3 cm
  
• Stadium II: Tumor größer als 3 cm oder Befall des Hauptbronchus
  
• Stadium III:
  • A = Befall von Brustwand/Zwerchfell/Perikard/Pleura oder Befall ipsilateraler Lymphknoten
    
  • B = Infiltration der mediastinalen Strukturen oder Befall kontralateraler Lymphknoten
    
  • Stadium IV = Fernmetastasen

Problematisch ist, dass die Krankheit häufig und lange Zeit unerkannt bleibt. Zum einen gibt es in vielen Fällen zunächst keine Symptome, die den Patienten zum Arzt führen. Erste Anzeichen treten erst im fortgeschrittenen Stadium auf. Zum anderen: wenn Symptome früh auftreten, sind sie nicht spezifisch genug, um gleich auf ein Karzinom zu schließen zu lassen, denn Husten, Pneumonie und Thoraxschmerzen können auch andere Ursachen haben, insbesondere bei Rauchern, die zu den hauptsächlich Betroffenen gehören.

Allgemeine Symptome

• Leistungsabfall
  
• Gewichtsverlust

Symptome des lokalen Tumorwachstums

• Husten
  
• Hämoptyse
  
• Pneumonie
  
• Thoraxschmerzen
  
• Dyspnoe

PD. Dr. Schütte, Halle: „Aufgrund einer unspezifischen Symptomatik im Frühstadium befinden sich drei Viertel der neu diagnostizierten Patienten bereits in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung (Stadium III bis IV)“. Häufig werden Bronchialtumore erst durch eine eingehende Diagnostik festgestellt. Wünschenswert ist daher schon im Verdachtsfall neben einer umfassenden Anamnese, der körperlichen Untersuchung sowie dem Basislabor das Röntgen des Thorax, bei unklaren oder verdächtigen Anzeichen eine Bronchoskopie mit Biopsie und Bronchiallavage. Sind Lymphknoten auffällig, gehören die Computertomographie und weitere Nachweisverfahren als ergänzende Maßnahmen in einer Lungenfachklinik dazu.

Therapie des Bronchialkarzinoms
Die Therapie richtet sich nach dem Typ des Lungenkarzinoms und seiner Größe. Im Vordergrund der Behandlung des Bronchialkarzinoms stehen die chirurgische Entfernung, die radiologische Bestrahlung und chemotherapeutische Behandlung. In Ergänzung und zur Optimierung der Therapie wird die Chemotherapie in fortgeschrittenen Fällen mit der innovativen Targeted Therapy kombiniert.

Mit einer mittleren Überlebenszeit zwischen sechs Monaten (Stadium IV) und zehn bis zwölf Monaten (Stadium IIIB) ist zu diesem Zeitpunkt die Prognose des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms sehr ungünstig, wobei allerdings bestimmte Subgruppen, wie Männer, Raucher und Patienten mit Plattenepithelkarzinom, eine noch deutlich kürzere Lebenserwartung haben.

In dieser palliativen Situation wird die Mehrzahl der Patienten first-line mit einer Platinbasierten Chemotherapiedoublette behandelt. Mit einem medianen Gesamtüberleben von etwa 10 Monaten hat die Wirksamkeit einer kombinierten Chemotherapie ein therapeutisches Plateau erreicht. Durch individualisierte Therapieansätze ist eine weitere Verbesserung möglich, wobei aber Überlebenszeiten von mehr als einem Jahr nicht zu erwarten sind.

Nur durch den Einsatz von zielgerichteten Substanzen mit neuartigen Wirkprinzipien kann eine weitere Verbesserung der Prognose für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC erzielt werden. Bislang sind der Angiogenese-Hemmer Bevacizumab (Avastin®) und der EGFR (Epidermal Growth Factor-Receptor)- Inhibitor Erlotinib (Tarceva®) die einzigen zielgerichteten Therapien, die zur Behandlung des NSCLC zugelassen sind.

Bevacizumab: Verlängerung des Gesamtüberlebens auf über ein Jahr
Eine neue Ära in der First-Line-Therapie des fortgeschrittenen NSCLC leitete die klinische Entwicklung des Anti-VEGF-Antikörpers Bevacizumab (Avastin®) ein. In der Phase-III-Studie E4599 konnte durch Zugabe des Angiogenese-Hemmers zu einer Platin-basierten Doublette (Carboplatin/Paclitaxel) das als primärer Endpunkt ausgewertete Gesamtüberleben erstmals auf über ein Jahr verlängert werden (3). Im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel verlängerte das Bevacizumab-basierte Schema die mediane Überlebenszeit um zwei Monate 10,3 vs. 12,3 Monate) und verringerte das Sterberisiko statistisch signifikant um 21% (HR 0,79; p=0,003).

Patienten mit Adenokarzinom, die fast 70 % des Gesamtkollektivs der E4599-Studie ausmachten, hatten im Vergleich zu den allein chemotherapeutisch behandelten Patienten sogar einen Überlebensvorteil von fast vier Monaten (4). Die bei Adenokarzinom-Patienten unter Bevacizumab berichtete Überlebenszeit von median 14,2 Monaten (vs. 10,3 Monate bei alleiniger Chemotherapie) ist nicht nur die längste in einer Phase-III-Studie gesehene Überlebensdauer, sondern setzt zugleich neue Maßstäbe für eine erfolgreiche First-Line-Therapie des fortgeschrittenen NSCLC.

Bestätigt wurden die Ergebnisse der US-amerikanischen Studie E4599 durch die Daten der dreiarmigen Studie AVAiL (AVAstin in Lung), in der Bevacizumab in zwei Dosierungen (7,5 mg/kg KG und 15 mg/kg KG, jeweils alle 3 Wochen) mit dem in Europa häufig eingesetzten Schema Cisplatin/Gemcitabin kombiniert wurde (5). Auch diese Phase-III-Studie erreichte ihren primären Endpunkt, der hier als progressionsfreies Überleben (PFS) definiert war. Der Angiogenese-Hemmer verlängerte das mediane PFS auf 6,8 Monate (7,5 mg/kg KG) bzw. 6,6 Monate 15 mg/kg KG) und führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Progressionsrisikos um 25 % (7,5 mg/kg KG) bzw. 15% (7,5 mg/kg KG).

Aktuelle Situation in der Second-Line-Therapie des Bronchialkarzinoms
Von den etwa 30.000 für eine First-Line-Therapie in Frage kommenden Patienten sind nach Versagen oder Unverträglichkeit der Behandlung ca. 50 % Kandidaten für eine Second-Line-Therapie. Für die Second-Line-Behandlung beim fortgeschrittenen NSCLC sind in Deutschland die beiden Chemotherapeutika Docetaxel und Pemetrexed sowie die zielgerichtete Monotherapie mit Erlotinib (Tarceva®) zugelassen. Der oral applizierbare EGFR-Inhibitor verlängerte in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie BR.21 die Überlebenszeit im Gesamtkollektiv von 4,7 Monaten (BSC) auf 6,7 Monate(6). Patienten mit nur einer Vorbehandlung und gutem Allgemeinzustand lebten in der BR.21-Studie im Mittel 9,4 Monate und damit ähnlich lang wie in einer anderen Phase-lll-Studie bei Behandlung mit Docetaxel (medianes Gesamtüberleben: 9,1 Monate) oder Pemetrexed (medianes Gesamtüberleben: 9,4 Monate) (7).

Alle Subgruppen des Bronchialkarzinoms profitieren von Erlotinib
Frauen, Patienten mit Adenokarzinom und Nie-Raucher sprachen in der BR.21-Studie auf Erlotinib zwar signifikant häufiger mit einer Remission an als Männer, Patienten mit Plattenepithelkarzinom und Raucher/Exraucher (6). Hinsichtlich des Gesamtüberlebens profitierten aber alle Patienten in ähnlichem Ausmaß von dem oralen EGFR-Inhibitor. Wie im BR.21-Gesamtkollektiv verlängerte Erlotinib auch in der prognostisch besonders ungünstigen Gruppe der männlichen Raucher mit Plattenepithelkarzinom die mediane Überlebensdauer um ca. zwei Monate (5,5 vs. 3,4 Monate; p=0,016) (8).

Second-Line-Therapie des Bronchialkarzinoms mit Erlotinib: Korrelation von Rash und Gesamtüberleben
Einen besonders großen Nutzen von Erlotinib hatten in der BR.21-Studie die Patienten, die unter der Therapie die für EGFR-Inhibitoren typischen und im Allgemeinen gut therapierbaren Hautreaktionen entwickelten (9). Mit median 11,1 Monaten überlebten Patienten mit Rash > Grad l nahezu acht Monate länger als die Studienteilnehmer ohne diese Nebenwirkungen.

TRUST - Studiendaten im Versorgungsalltag bestätigt
Nach den Ergebnissen der Phase-IV-Studie TRUST sind die in der BR.21-Studie bei selektionierten Patienten unter den Bedingungen einer randomisierten klinischen Studie gezeigten Therapieerfolge auch im klinischen Alltag erreichbar. In einer Interimsanalyse dieser Studie von 6.807 Patienten wurde in der Erlotinib-Gruppe das PFS auf 14,3 Wochen verlängert und war somit noch besser als in der zulassungsrelevanten Studie (9,7 Wochen). Bei 20% der TRUST-Patienten stoppte der EGFR-Inhibitor die Progression sogar zwölf Monate und länger (10).

Dass bei einer Therapie mit Erlotinib viele Patienten im Versorgungsalltag nicht nur lange ohne Progress, sondern auch insgesamt sehr lange überleben können, zeigen die ersten Ergebnisse einer retrospektiven Analyse der Krankheitsverläufe von Patienten, die mindestens zwölf Monate mit dem EGFR-Inhibitor behandelt wurden (11). In den ersten mehr als 300 systematisch dokumentierten Langzeitverläufen lebten über 50 °/o der Patienten länger als 18 Monate unter der Erlotinib-Therapie. Einzelne Patienten profitieren bereits mehr als 40 Monate von dieser Therapie mit dem „Small Molecule".

Die Analyse potenzieller Prädiktoren für diese langfristigen Therapieerfolge zeigte, dass überzeugende Langzeitergebnisse nicht nur bei einer Tumorremission, sondern auch bei Krankheitsstabilisierung erwartet werden können. Darüber hinaus bestätigte die retrospektive Auswertung, dass weder das Geschlecht noch der Raucherstatus oder die Tumorhistologie sich limitierend auf das Langzeitüberleben auswirken. Von den dokumentierten Langzeitverläufen bezogen sich 60% auf Frauen und 40% auf Männer, 45% auf Nichtraucher und 46% auf Raucher/Exraucher, wobei alle histologischen Subgruppen vorlagen. In 80% der Langzeitverläufe war ein Rash dokumentiert, der bei 50% der Patienten als Grad 2 klassifiziert wurde. Die Verträglichkeit und die Lebensqualität wurden auch bei diesen langen Therapieverläufen in 75% der Fälle als gut oder sehr gut beschrieben. (MEDIZIN ASPEKTE, Dr. Joachim Wolff 12/2008)

Quellen

1. Krebs in Deutschland 2003-2004. Häufigkeiten und Trends. 6. überarbeitete Auflage; Robert Koch-Institut (Hrsg.) und die Gesellschaft der epidermiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (Hrsg). Berlin, 2008
   
2. ScagliottiGV, et al.JCIinOncol 2008;26:3543-3551.
   
3. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542-2550.
   
4. Sandler A, et al. IASLC Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology 2008, Poster 133.
   
5. Manegold C, et al. ESMO 2008, LBA1 und Präsentation. .
   
6. ShepherdFA, et al. N Engl J Med 2005;353:123-132.
   
7. Ramalingam S, et al. Oncologist 2006:11:655-665.
   
8. Clark GM, et al. ASCO 2006, Poster 7166.
   
9. WackerB, et al. Clin CancerRes 2007;13:3913-3921.
   
10. Reck M et al.; Ann Oncol 2008, ESMO Annual Meeting Proceedings, Abstract 380, Poster 262
    
11. Roche Pharma, 2008, data on file
    
12. Lungenkrebs in Deutschland - Eine Standortbestimmung; PD Dr. med. Wolfgang Schütte, Halle; Vortrag anläßlich der Veranstaltung der Roche Pharma AG: Lungenkrebs: Krankheitsstabilisierung von mehr als einem Jahr durch Second-Line-Therapie mit Tarceva; 04.12.2008; Berlin
    
13. Praktischer Stellenwert einzelner Krankheitsverläufe für eine individuelle Therapientscheidung; Dr. med. David Heigener, Großhansdorf; Vortrag anläßlich der Veranstaltung der Roche Pharma AG: Lungenkrebs: Krankheitsstabilisierung von mehr als einem Jahr durch Second-Line-Therapie mit Tarceva; 04.12.2008; Berlin
    
14. Hautnebenwirkungen (Rash) und ihr therapeutisches Management; Prof. Dr. med. Bernhard Homey, Düsseldorf; Vortrag anläßlich der Veranstaltung der Roche Pharma AG: Lungenkrebs: Krankheitsstabilisierung von mehr als einem Jahr durch Second-Line-Therapie mit Tarceva; 04.12.2008; Berlin