Krebsbehandlung durch Biomarker optimieren

Innovationen in der Krebsbehandlung - Was ist relevant für Klinik und Praxis?

In Deutschland sterben jährlich mehr als 200 000 Menschen an Krebs, darauf weist das Robert Koch Institut in Berlin in seinem aktuellen Bericht zur Situation „Krebs in Deutschland“ hin. Jedes Jahr erkranken zirka 230.500 Männer und 206.000 Frauen neu an Krebs.

Während die Zahl der Neuerkrankungen bei den Frauen gegenüber den letzten Daten aus 2002 unverändert war, traten bei den Männern 12.000 Neuerkrankungen im Vergleichszeitraum mehr auf. Prof. Dr. Kurth, langjähriger Leiter des RKI erklärt den Anstieg vor allem durch verstärkte Vorsorgeuntersuchungen im Zusammenhang mit der PSA-Bestimmung. Als vermeidbare Risikofaktoren steht vor allem das Rauchen mit fast einem Drittel der Ursachen ab primärer Stelle. Überernährung sowie falsche Ernährung mit zu viel tierischen Fetten und zu wenig Obst und Gemüse führen zu einem weiteren bedeutenden Verursacher.

Für Dr. Wolfgang Dietrich, Leiter des Geschäftsbereichs Hämatologie, Onkologie & Rheumatologie bei der Roche Pharma AG, sind die epidemiologischen Krebs-Daten Anlass genug, dass Roche einen größeren Kreis von Interessenten kontinuierlich über aktuelle Studienergebnisse informiert. Nunmehr zum dritten Mal eröffnete er daher in Köln kurz nach dem weltweit größten Krebskongreß , dem ASCO 2008 in Chicago, ein Post-ASCO 2008 mit aktueller Berichterstattung zu fortschrittlicher Krebstherapie.

ASCO – der weltweit bedeutenste Krebskongreß
Die 44. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) zeigte einmal mehr all das Wissen auf, über welches die Welt heute hinsichtlich Krebserkrankungen und Therapiefortschritte verfügt. Anfang Juni 2008 tauschten 33.000 Experten in über 12.000 Vorträgen und Postern sowie Workshops und Diskussionsrunden ihre Erkenntnisse auf dem Gebiet der Krebsforschung aus.

Die Gliederung der Veranstaltung führte zu 12 großen Krebsgruppen. Entsprechend ihrer epidemiologischen Bedeutung finden sich darin die Krebserkrankungen wieder, an denen auch heute noch die meisten Menschen sterben. Das gilt auch für Deutschland. Hier sind bei den Männern vor allem die folgenden Organe am häufigsten von Krebserkrankungen betroffen:

• Lunge
• Darm
• Prostata
• Bauchspeicheldrüse
• Magen

Bei den Frauen werden folgende Organe primär betroffen:

• Brustdrüse
• Darm
• Lunge
• Bauchspeicheldrüse

Ein ständiges Thema auf dem ASCO ist die Therapie der verschiedensten Karzinome durch den differenzierten Einsatz von nunmehr ca. 50 Chemotherapeutika, die seit der ersten Anwendung eines Chemotherapeutikums im Jahr 1942 entwickelt und zugelassen wurden. Ansätze, um durch aktive Immuntherapie Krebs zu verhindern, haben auch im vergangenen Jahr keinen Erfolg gehabt, so dass auf diesem Gebiet keine Zulassungen vorgestellt werden konnten und auch keine zu erwarten sind.

Einen immer breiteren Raum nehmen die Diskussionen zu den Anwendungen von Antikörpern im Rahmen einer „Targeted Therapie“ ein. War die Entwicklung der neu zugelassenen Therapeutika in den vergangenen 10 Jahren noch recht verhalten, warten allein im Jahr 2008 ca. 20 neue Substanzen in der europäischen Zulassungspipeline.

Hintergrund dieses zunächst einmal statistischen Erfolgs sind in der Zwischenzeit gut bekannte Signalwege in der Zelle, die eine Krebszelle zum Tumor und Metastasen wachsen läßt. Annähernd 30 Schaltstellen sind bekannt, für die es auch Antikörper gibt. Je nach Wirkung und Wirkort werden drei Gruppen dieser Biologics unterschieden:

1. Proteine und „Small Molecules“, die direkt an den Rezeptor binden und die Bindungsstelle für den eigentlichen Liganden blockieren.
2. Proteine und „Small Molecules“, die an den Liganden binden und so ein Andocken an den Rezeptor unmöglich machen
3. Proteine und „Small Molecules“, die innerhalb der Zelle den Signalfluss beeinflussen.

Vorteile einer Behandlung mit Chemotherapeutika und zielgerichteten Therapie mit Biologics liegen eindeutig in der Verminderung der Nebenwirkungen der Chemotherapeutika, die jeden Krebspatienten enorm belasten. Auch wenn der therapeutische Durchbruch der Biologics als Targeted Drugs dieses Jahr noch fehlt, ist die erzielte Verlängerung des Lebens um Monate, oftmals unter deutlich verbesserter Lebensqualität, meist ein Zugewinn für den betroffenen Patienten.

Die naheliegende Vermutung, durch Kombination mehrerer Antikörper die therapeutische Wirkung auf das Karzinom zu potenzieren, konnte nicht belegt werden. Die diesjährig vorgestellten Studien zeigten keinen Vorteil und in einigen Fällen sogar Verschlechterungen für die Patienten.

Am Beispiel der Therapie des Nierenzellkarzinoms ließ sich aber zeigen, dass sich durch die Kombination von Interferon und Bevacizumab die Interferon-Dosis senken läßt, wodurch bei gleicher therapeutischer Wirkung die Nebenwirkungsraten des Interferons gemindert werden konnten.

Erste Erfolge, die Therapie mit prätherapeutisch eingesetzten Biomarkern stärker zu individualisieren, lassen weiterhin die Hoffnung auf eine individualisierte Therapie zu. Auch wenn wir nach Prof. Wolf von einer individuellen Krebstherapie noch Jahre entfernt sind, zeigt die EGFR-Story der INTEREST Studie, dass durch einen prädiktiven Biomarker eine Selektion von Respondern und Non-Respondern für eine Chemotherapie oder Chemotherapie + Biological erfolgreich angewendet werden kann.

Lungenkarzinom
Bevacizumab ist seit 2007 in der Europäischen Union zur Therapie von Patienten mit NSCLC (Non Small Cell Lung Cancer) zugelassen.

Bevacizumab wird zusätzlich zu einer Platin-haltigen Chemotherapie zur First-Line-Behandlung von Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidiviertem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC), außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie angewendet.

Der VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)-Hemmer Bevacizumab hat sich als eine tragende Säule in der First-Line-Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) etabliert, da hiermit das mediane Gesamtüberleben erstmals auf über 12 Monate verlängert werden konnte. Der Hauptbenefit dieser Wirksubstanz liegt eindeutig im Überlebenszeitgewinn bei günstigem Sicherheitsprofil.

Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der VEGF (vascular endothelial growth factor) bindet und neutralisiert.

Bevacizumab hemmt die VEGF-induzierte Angiogenese. Dadurch kommt es

• akut zur:
  - Rückbildung unreifer Blutgefäße
  - Normalisierung der Permeabilität reifer Blutgefäße
  - Abnahme des interstitiellen Tumordrucks
• kontinuierlich zur:
  - Hemmung der Neubildung von Blutgefäßen

Der Angiogenese-Hemmer wird als i.v. Infusion appliziert.

Das günstige Sicherheitsprofil von Bevacizumab ließ sich in der SaiL-Studie (Safety of Avastin in Lung) an älteren Patienten und/oder solchen mit reduziertem Allgemeinzustand nachweisen, denen Bevacizumab in Kombination mit unterschiedlichen Standard-Chemotherapie-Regimen gegeben wurde.

Ebenso zeigte die Auswertung einer Studie von 85 Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die mit verschiedenen Bevacizumab-haltigen Kombinationen behandelt wurden (ATLAS- und PASSPORT-Studie), dass der VEGF-Antikörper auch bei zerebraler Metastasierung über ein günstiges Sicherheitsprofil verfügt.

Erlotinib bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (TRUST-Studie, FAST-ACT-Studie, INTEREST-Studie)
Bei Patienten mit Progress oder Rezidiv nach einer First-Line-Therapie avancierte der orale EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)-Inhibitor Erlotinib zur Standardtherapie der Wahl. Es war bei allen Subgruppen in der Second-Line-Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) so wirksam wie eine Monochemotherapie. Darüberhinaus konnten selbst nicht vorbehandelte NSCLC Patienten im fortgeschrittenen Stadium ebenso wie in der Prognose der Lebenserwartung noch schlechter gestellten Subgruppen dieser Patientenauswahl von Erlotinib profitieren. Zu ihnen zählen Männer, Raucher und Patienten mit Plattenepithelkarzinom.

Fazit zur Therapie des Lungenkrebs
Zusammenfassend stellte PD Dr. med. Schütte, Chefarzt der Abteilung für Innere Medizin I und II am Krankenhaus Martha-Maria in Halle, zur Therapie des Lungenkrebs fest, dass Lungenkrebs mit mehr als 46.000 Neuerkrankungen in Deutschland pro Jahr dritthäufigster Tumor ist. Lungenkrebs ist nicht zu verharmlosen, da er die höchsteTodesrate aufweist.

Bei 85 % der Lungenkrebspatienten wird ein nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom diagnostiziert. Zu den Therapiestandards gehört, dass sie im metastasierten Stadium mit einer Platin-haltigen Zweifachkombination behandelt werden. Patienten mit nicht-Plattenepithel Histologie erhalten zusätzlich Bevacizumab, das als wirksam und sehr sicher eingeschätzt werden. Cetuximab kombiniert mit einer Chemotherapie ist eine weitere wirksame Option für alle histologischen NSCLC-Typen. Erlotinib in der Sequenztherapie oder in der Second-Line-Therapie hat sich als wirksam und sicher bestätigt.

Nach wie vor unbefriedigend sind die Forschungsergebnisse zu den Biomarkern, da es bis heute nicht gelungen ist, einen Prädiktor für Lungenkrebs zu finden.

Darmkrebs
Überlebensvorteil bei Darmkrebs (CAIRO-2 Studie)
Drei große Studien, die auf dem diesjährigen amerikanischen Krebskongress (ASCO) präsentiert wurden, haben klar gezeigt: der EGFR-Antikörper Cetuximab ist nur wirksam bei Patienten, bei denen das K-RAS-Gen nicht mutiert ist. Dagegen ist der VEGF-Antikörper Bevacizumab unabhängig vom K-RAS-Status wirksam.

Bevacizumab ist wahrscheinlich nach derzeitigem Kenntnisstand das einzige Biological, für das im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie eine klare Verlängerung des Gesamtüberlebens in der First-Line- und in der Second-Line-Therapie erwiesen ist. Die aktuellen Leitlinien sehen deshalb Bevacizumab zur Zeit als das einzige Biological für die First-Line-Therapie vor. Die zusätzliche Gabe von Cetuximab bietet keinen zusätzlichen Nutzen, sondern verkürzt sogar das progressionsfreie Überleben der Patienten.

Sicherheit und gute Verträglichkeit in der Langzeittherapie mit Bevacizumab
PD Dr. med. Ullrich Graeven, Chefarzt der Medizinischen Klinik I des Krankenhaus St. Franziskus in Mönchengladbach, ging zunächst auf die zwei großen Beobachtungsstudien First BEAT und BRiTE ein, die mit insgesamt fast 4.000 Patienten gezeigt haben, dass der Einsatz von Bevacizumab auch im Praxisalltag zu zuverlässigen Ergebnissen führt.

Wie die auf dem diesjährigen ASCO präsentierten Langzeitdaten deutlich machen, liegt das mediane Gesamtüberleben in beiden Studien bei jeweils etwa 2 Jahren. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass selbst die über 80-Jährigen in vergleichbarer Weise von Bevacizumab profitieren wie die Jüngeren, und dass auch eine 12-monatige oder noch längere Bevacizumab-Gabe sicher und gut verträglich ist. Erste Phase- III-Daten zum adjuvanten Einsatz von Bevacizumab bestätigten die hohe Sicherheit und gute Verträglichkeit einer Langzeittherapie mit Bevacizumab.

Mehrere neue Studien, die auf dem diesjährigen ASCO vorgestellt wurden, bestätigen die Wirksamkeit des VEGF-Antikörpers Bevacizumab in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Regimen. So konnte eine randomisierte deutsche Studie zeigen, dass die Kombination des oralen Capecitabin mit Irinotecan und Bevacizumab zu einer Ansprechrate von 55 % führte und zu einem progressionsfreien Überleben von mehr als 12 Monaten. Mit der Kombination Capecitabin/Oxaliplatin/Bevacizumab wurde ein progressionsfreies Überleben von mehr als 10 Monaten erzielt.

Diese Ergebnisse bestätigen die in den Zulassungsstudien getroffenen Aussagen und unterstreichen die hohe Zuverlässigkeit der mit Bevacizumab gewonnenen Daten. Dagegen wurden zum EGFR-Antikörper Cetuximab eher enttäuschende Ergebnisse vorgestellt.

Brustkrebs
In der Brustkrebstherapie wurden die bisherigen Leitlinien zur Therapie des frühen und fortgeschrittenen Mammakarzinoms bestätigt. Wie bei den anderen Krebsarten stehen auch beim Mammakarzinom zur medikamentösen Therapie prinzipiell Chemotherapie, endokrine Therapie und die Targeted Therapie mit neuen Wirkstoffen wie Antikörpern und „small molecules“ sowie supportive Therapeutika zur Verfügung.

Im frühen Brustkrebsstadium hat sich nach der operativen Entfernung des Tumors die Chemotherapie in Kombination mit Taxanen bewährt. Taxane sind natürlich vorkommende Zytostatika, die zuerst aus Extrakten der Eibenrinde gewonnen wurden. Die Wirkung einer Taxan-haltigen adjuvanten Chemotherapie ist vom Hormonrezeptorstatus des Tumors unabhängig .

Der Antikörper Trastuzumab konnte sich als Standard beim HER2-positiven Mammakarzinom für die einjährige adjuvante Therapie etablieren. Patientinnen, die über ein Jahr zusätzlich mit dem Antikörper therapiert wurden, zeigten einen signifikanten 4 Jahres- Überlebensvorteil.

Unverändert bedrohlich sind die Therapiechancen beim fortgeschrittenen metastasierten Mammakarzinom, für das nach den Worten von Frau Prof. Dr. Nadia Harbeck, Frauenklinik rechts der Isar der Technischen Universität München, zur Zeit keine Heilung möglich ist. Im Vordergrund der Therapie steht daher her die Lebensverlängerung bei optimaler Lebensqualität. Die orale Chemotherapie mit Capecitabin hat sich bewährt, da die Patientinnen die orale Darreichungsform zuhause einnehmen können.

Als Option für die Erstlinientherapie ist beim HER2-negativen Mammakarzinom der Antikörper Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel zugelassen. Daten auf dem ASCO 2008 zeigten, dass auch die Kombination des Zytostatikums Capecitabin mit dem Antikörper Bevacizumab eine wirksame Erstlinientherapie, die das progressionsfreie Überleben gegenüber der alleinigen Chemotherapie median um 5,7 Monate signifikant verbessert.

Für Prof. Harbeck ist auch auf dem diesjährigen ASCO der zunehmende Trend zu zielgerichteten Therapien vor allem mit Antikörpern aber auch mit kleinen Molekülen bei der Brustkrebsbehandlung zu erkennen. Dabei konnten sich die Antikörper Trastuzumab und Bevacizumab als Biologicals nach ihrer Zulassung bereits im klinischen Einsatz erfolgreich bewähren. Für Interessierte verweist Prof. Harbeck auf die „aktuellen, evidenzbasierte Leitlinien zur Therapie des Mammakarzinoms, die sich im jährlich aktualisierten Diasatz der „Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie“ im Internet unter www.ago-online.org befinden.

Die Therapie des Krebs bleibt eine wissenschaftliche Herausforderung
Prof. Dr. med. Jürgen Wolf, Ärztlicher Leiter und Geschäftsführer des Centrum für Integrierte Onkologie des Klinikum I für Innere Medizin am Klinikum der Universität Köln brachte die Ergebnisse des diesjährigen Kongresses zunächst auf eine einfache Formel: Durchschlagende Erkenntnisse, die einschneidende Veränderungen mit sich bringen, gab es auf dem diesjährigen ASCO nicht. In den vergangenen Monaten angepasste Therapieleitlinien konnten durch aktuelle Studien bestätigt werden.

Die aktive Immuntherapie zeigt noch immer keinen Erfolg. Hingegen werden immer mehr Biologicals als „Targeted Drugs“ erfolgreich in der Kombination mit Chemotherapeutika eingesetzt. – Und mit Biomarker lassen sich Non-Responder von Respondern für eine bestimmte Therapie unterscheiden und die Therapieerfolge optimieren. Damit bleibt die Therapie des Krebs eine wissenschaftliche Herausforderung unsere Zeit, die uns in den nächsten Jahren in kleinen Schritten des Erfolgs zu einer weitgehend individualisierten Therapie führen wird. (Dr. Joachim Wolff, MEDIZIN ASPEKTE 07/2008)